Comparativa de los fármacos de la familia de Ozempic: los más eficaces para perder más peso provocan efectos adversos con mayor frecuencia
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El análisis comparativo de estudios más amplio hasta la fecha muestra también que los que consiguen más kilos perdidos no coinciden necesariamente con mayor evidencia para reducir infartos, muertes o proteger el riñón
Hace tiempo que los médicos vienen advirtiendo de que, sin negar los beneficios de los fármacos GLP-1 (la familia de Ozempic), no se trata de un pinchazo milagroso y este tratamiento debe asociarse siempre a cambios en los estilos de vida, especialmente la alimentación y la actividad física. Estamos tan obsesionados con la cifra que marca la báscula que a veces olvidamos lo más importante: perder peso no implica tener menos enfermedad cardiovascular. Y un nuevo estudio viene a confirmar que la conversación sobre estos tratamientos no debería centrarse únicamente en los kilos perdidos.
El trabajo, liderado por Kailei Nong, del Centro Conchrane China en la Universidad de Sichuan, muestra que el fármaco que consigue una mayor reducción de peso no coincide necesariamente con el que dispone de mayor evidencia para reducir infartos, muertes o proteger el riñón. El estudio, que es el análisis comparativo más amplio publicado hasta la fecha, señala también que los agonistas del GLP-1 más eficaces para perder peso son también los que con mayor frecuencia provocan efectos adversos e interrupciones del tratamiento.
Un equipo internacional de investigadores de China, Canadá y varios países europeos publica en The British Medical Journal (BMJ) una revisión sistemática y un metaanálisis en red que reúne los resultados de 262 ensayos clínicos aleatorizados con cerca de 100.000 participantes y compara 19 tratamientos farmacológicos para la obesidad, tanto ya comercializados como en desarrollo con seguimientos de entre 12 y 172 semanas.
En comparación con las intervenciones basadas únicamente en cambios en el estilo de vida, los agonistas de nueva generación obtuvieron las mayores reducciones de peso al cabo de aproximadamente un año de tratamiento. La tirzepatida (cuyo nombre comercial es Mounjaro) encabezó la clasificación con una pérdida media del 14,9% del peso corporal, seguida muy de cerca por el fármaco en investigación CagriSema (14,8%). El análisis también deja en buen lugar el efecto reductor del peso de la semaglutida oral: la versión oral de Wegovy aventajó al inyectable (10,9% versus 9,8%) y al también oral orforglipron (9,9%), no disponible en Europa aún, solo en EEUU.
Los autores destacan que varios tratamientos actualmente en investigación, entre ellos retatrutida, ecnoglutida y mazdutida, también pueden producir reducciones del peso similares o mayores a los fármacos ya comercializados, pero advierten de que la evidencia disponible sigue siendo de baja o muy baja.
Con respecto al efecto de los GLP-1 frente a la obesidad, el análisis también analiza la composición corporal. En este apartado, la tirzepatida consiguió la mayor reducción de masa grasa (25,7%), aunque también se asoció a la mayor disminución de masa magra (8,3%). Aunque este hallazgo no implica necesariamente una pérdida de músculo funcional, refuerza el creciente interés por evaluar la calidad de la pérdida de peso más allá del número de kilos.
El metaanálisis también incorpora indicadores de adiposidad central, como el perímetro de cintura, un marcador estrechamente relacionado con el riesgo cardiometabólico. En este apartado, los tratamientos que lograron una mayor pérdida de peso, encabezados por tirzepatida y CagriSema, también obtuvieron las mayores reducciones de la circunferencia abdominal.
Efecto en enfermedad cardiovascular
El beneficio demostrado por estos agonistas frente a la enfermedad cardiovascular no discurre en paralelo a su efecto frente a pérdida de peso. Aunque la tirzepatida lidera la pérdida de peso, la semaglutida (Ozempic) subcutánea ( (inyectable) continúa siendo el tratamiento con la evidencia más sólida sobre beneficios cardiovasculares. Fue el único fármaco asociado a reducciones estadísticamente significativas de la mortalidad por cualquier causa (19%), el infarto de miocardio (28%) y la insuficiencia cardiaca (57%).
La tirzepatida también mostró una importante reducción del riesgo de insuficiencia cardiaca (51%), aunque los autores recuerdan que existen menos ensayos específicamente diseñados para evaluar su efecto protector frente a eventos cardiovasculares.
Con respecto a la enfermedad renal, de nuevo la semaglutida subcutánea fue el único fármaco asociado con una reducción de la progresión renal. Los investigadores consideran que este resultado probablemente refleja la escasez de estudios centrados en enfermedad renal, más que la ausencia de un posible efecto protector.
Otro de los hallazgos llamativos es que ninguno de los medicamentos produjo mejoras clínicamente relevantes en la calidad de vida, pese a la magnitud de la pérdida de peso observada. Los autores plantean que las escalas utilizadas podrían no ser lo suficientemente sensibles para captar estos cambios o que las mejorías percibidas por los pacientes sean más discretas de lo esperado.
Mayores efectos adversos
El trabajo confirma además una tendencia ya observada en estudios previos: los tratamientos más eficaces para reducir el peso corporal también suelen asociarse a una mayor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales y a un mayor riesgo de abandono del tratamiento, un aspecto que debe tenerse en cuenta al valorar su utilización en la práctica clínica.
Pese a la amplitud del análisis, los investigadores piden interpretar los resultados con cautela. Muchos de los ensayos incluidos tuvieron una duración inferior a un año; algunos de los fármacos más prometedores, como retatrutida, mazdutida o CagriSema, todavía cuentan con evidencia limitada; y numerosos estudios no fueron diseñados para evaluar eventos cardiovasculares, mortalidad o enfermedad renal. Además, la certeza de la evidencia varía considerablemente entre los distintos tratamientos.
En conjunto, los autores consideran que este trabajo ofrece la comparación más completa y actualizada de los medicamentos disponibles y de las nuevas terapias para la obesidad. A su juicio, los resultados respaldan que la elección del tratamiento debe individualizarse en función del perfil clínico de cada paciente, equilibrando la magnitud del beneficio esperado, la calidad de la evidencia disponible, los posibles efectos adversos, la carga terapéutica, el coste y las preferencias de cada persona.
"Este estudio representa un paso importante para proporcionar información comparativa que sirva de base a las conversaciones entre pacientes y profesionales sanitarios sobre los tratamientos farmacológicos para la obesidad en un panorama terapéutico que evoluciona con rapidez", señalan Hamlet Gasoyan y Michael Rothberg, de la Clínica Cleveland (Ohio, Estados Unidos), en un editorial que acompaña al estudio en The BMJ.
"Hay que interpretar los resultados con cautela. La mayoría de los ensayos fueron relativamente cortos y no estaban diseñados para detectar infartos, mortalidad o enfermedad renal. Estos beneficios necesitan años de seguimiento y aparecen sobre todo en pacientes que ya tienen un riesgo cardiovascular elevado. Por tanto, el estudio no demuestra que los fármacos carezcan de beneficio cardiovascular, sino que para muchos de ellos todavía no disponemos de evidencia suficiente. Además, el riesgo cardiovascular no depende solo del peso perdido, sino también de la edad, las enfermedades previas, la mejoría de la glucosa, la presión arterial y los lípidos, y posiblemente de efectos específicos de cada medicamento", señala en declaraciones a Science Media Centre (SMC) José Pablo Miramontes González, especialista del servicio de Medicina Interna del Hospital Río Hortega (Valladolid).
Para José M. Ordovás, investigador sénior en el Centro de Investigación Jean Mayer USDA sobre Nutrición Humana y Envejecimiento y profesor de Nutrición y Genómica en la Escuela de Ciencias y Políticas de Nutrición Gerald J. y Dorothy R. Friedman, ambos de la Universidad Tufts (EEUU), "el estudio encaja con lo que ya sabíamos: algunos fármacos producen pérdidas de peso importantes, pero perder peso no significa automáticamente mejorar todos los aspectos de la salud. La báscula cuenta una parte de la historia, pero no toda".
También en declaraciones a SMC, Ordovás indica: "Que el perfil cardiovascular mejore poco puede explicarse porque el riesgo cardiovascular depende de muchos factores además del peso: presión arterial, glucosa, lípidos, inflamación, edad, enfermedad previa, dieta, actividad física y masa muscular. Además, un año puede ser poco tiempo para detectar beneficios claros en eventos cardiovasculares". Y remata: "En resumen, estos fármacos son una herramienta importante, pero no una solución mágica. En obesidad el éxito no debería medirse solo en kilos, sino en salud, función y calidad de vida".
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